Des chercheurs du laboratoire du professeur James T. Kadonaga, du Département de Biologie Moléculaire de la Université de Californie à San Diego (UCSD), ont utilisé l'intelligence artificielle pour déchiffrer pour la première fois le motif de ADN du promoteur, un élément régulateur qui contrôle le point exact où commence l'expression génique et qui est présent dans environ 60 % des gènes humains. Ce travail ouvre la possibilité de prédire l'effet des mutations génétiques liées à des maladies telles que le cancer.
Le promoteur —également connu sous le nom d'initiator ou élément Inr— est un segment d'ADN qui entoure le site de démarrage de la transcription : le point précis où la machinerie cellulaire commence à lire l'information codée dans un gène pour produire de l'ARN et, à partir de celui-ci, des protéines, des enzymes, des hormones et d'autres composants essentiels. Lorsque le promoteur faillit ou mute, les gènes peuvent cesser d'être activés correctement, entraînant des conséquences allant de dysfonctions cellulaires au développement de tumeurs. Malgré son importance, sa signature dans l'ADN n'avait pas été déchiffrée avec précision jusqu'à cette étude.
Le travail a été dirigé par Torrey Rhyne-Carrigg, chercheur doctorant du laboratoire de Kadonaga. L'équipe a généré et analysé environ 500 000 variantes distinctes de la séquence du promoteur, mesurant l'activité d'expression génique associée à chacune d'elles grâce à des séquençages d'ADN haute performance et a alimenté ces données dans un algorithme d'apprentissage automatique.
Le modèle a appris à associer des motifs spécifiques de bases d'ADN avec la capacité de commencer la transcription, construisant ainsi une signature computationnelle du promoteur. En appliquant ce modèle au génome humain, les chercheurs ont identifié le promoteur dans environ 60 % des gènes.
“Ces modèles d'IA ont fourni, pour la première fois, des prédictions solides sur la présence ou l'absence du promoteur dans les gènes humains et ont été capables de déchiffrer le motif de séquence de bases d'ADN du promoteur”, a déclaré Kadonaga. Le modèle ne se limite pas à identifier une séquence courte et fixe partagée par tous les promoteurs, mais capte les préférences de séquence et les relations fonctionnelles qui distinguent les promoteurs actifs de ceux inactifs ou moins efficaces.
L'ampleur de la découverte dépasse la biologie de base. Les gènes régulés par le promoteur incluent des gènes spécifiques aux tissus et des gènes ayant une pertinence dans le cancer, ce qui fait du nouveau modèle un outil pour évaluer l'impact des mutations ponctuelles sur cet élément.
Si une variante d'ADN modifie le promoteur d'un gène impliqué dans le contrôle de la croissance cellulaire, le modèle pourrait prédire si cette mutation compromet l'expression du gène et dans quelle mesure. De plus, les données et modèles résultants pourraient être utilisés pour concevoir des promoteurs synthétiques (séquences artificielles qui activent ou désactivent les gènes) avec des fonctions spécifiques et contrôlées.
Un détail qui renforce la solidité de la découverte est que les motifs identifiés dans le génome humain sont pratiquement identiques à ceux trouvés chez Drosophila melanogaster, la mouche du vinaigre, un organisme modèle largement utilisé en génétique. Cette conservation évolutive suggère que le promoteur est un mécanisme ancien et fondamental dans la régulation génique chez les animaux.
“Ce travail est un progrès dans l'utilisation combinée des expériences de laboratoire et de l'IA pour déchiffrer l'information intégrée dans la séquence de bases d'ADN chez les êtres humains”, a déclaré Kadonaga.
Le chercheur intègre cette avancée dans un projet de plus grande envergure : la construction d'un modèle d'IA du code d'expression génique humain complet, l'ensemble total d'instructions de l'ADN qui gouverne quels gènes s'activent, quand et dans quelles cellules. “Si nous avions un modèle d'IA pour le code d'expression génique complet, nous pourrions prédire l'activité de chacune des différentes variantes de gènes chez différentes personnes”, a-t-il indiqué. “Le nouveau modèle d'IA pour le promoteur est une petite mais importante partie de ce code d'expression génique.”
Cette étude a été soutenue par les Instituts Nationaux de la Santé (NIH) et la Fondation Nationale des Sciences (NSF) des États-Unis, et a utilisé des ressources informatiques du cluster Expanse du Centre de Superinformatique de San Diego.